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Hoy queremos compartir con vosotros un estudio publicado en la revista Epilepsia, liderado por la doctora Danielle Andrade, con quien colaboramos también en varios estudios de adultos con síndrome de Dravet. Este estudio está basado en el análisis post mortem del cerebro de una mujer de 55 años con síndrome de Dravet.
La paciente, con una mutación patogénica en el gen SCN1A, presentó los síntomas clásicos del síndrome de Dravet desde la infancia: crisis epilépticas resistentes a medicamentos, discapacidad intelectual, ataxia progresiva, parkinsonismo y deterioro cognitivo. Falleció tras una breve enfermedad respiratoria y el análisis post mórtem revela alteraciones únicas que nos ayudan a entender mejor cómo esta condición afecta el cerebro en la adultez.
A continuación, desglosamos los principales hallazgos:
Acumulación de «corporales amiláceos»: Desechos cerebrales acumulados
Uno de los descubrimientos más llamativos fue la presencia de una gran cantidad de corporales amiláceos (CA), descritos como «wasteosomes» o desechos acumulados, en la superficie del cerebro, especialmente en la corteza dorsolateral, el hipocampo y la amígdala. Estos CA son pequeñas estructuras esféricas formadas por restos de glucosa y proteínas que se acumulan cuando el cerebro no logra eliminar desechos de manera eficiente. En esta paciente, se encontraron no solo en áreas esperadas, como el hipocampo (común en epilepsias), sino también en regiones más amplias, cubriendo prácticamente toda la superficie del cerebro. Este hallazgo es inusual y sugiere un problema en el sistema glinfático, el mecanismo que actúa como el «sistema de limpieza» del cerebro.
El sistema glinfático elimina toxinas y desechos metabólicos, especialmente durante el sueño profundo. En el síndrome de Dravet, las crisis epilépticas nocturnas, que son frecuentes en adultos, podrían estar interfiriendo con este proceso, llevando a una acumulación de desechos. Este fenómeno podría compararse con un sistema de drenaje obstruido en una casa: si no se limpia regularmente, los desechos se acumulan y afectan el funcionamiento general.
Depósitos de proteínas p62 y TMEM106B: Problemas en el reciclaje celular
El estudio también encontró depósitos de proteínas específicas, p62 y TMEM106B, en regiones clave como la amígdala, el hipocampo, la corteza entorrinal y la sustancia blanca del cerebro. Estas proteínas están relacionadas con la autofagia, un proceso celular que actúa como un «sistema de reciclaje», eliminando componentes dañados o innecesarios, como proteínas mal plegadas o mitocondrias defectuosas. La acumulación de p62 sugiere que este sistema de reciclaje no está funcionando correctamente, lo que podría estar relacionado con las crisis epilépticas frecuentes y el estrés metabólico que estas generan en el cerebro.
Por su parte, los depósitos de TMEM106B, observados especialmente en la corteza temporal, refuerzan la idea de una disfunción en los mecanismos de limpieza cerebral. Estas proteínas suelen acumularse en enfermedades neurodegenerativas o en procesos de envejecimiento, lo que lleva a los investigadores a plantear que el cerebro de esta paciente podría estar mostrando signos de envejecimiento acelerado, un aspecto que no se había estudiado ampliamente en adultos con síndrome de Dravet.
Reactividad de acuaporina 4: Una pista sobre el sistema glinfático
Otro hallazgo importante fue la presencia de una reactividad prominente de acuaporina 4, una proteína que regula el flujo de líquidos en el cerebro y es esencial para el funcionamiento del sistema glinfático. La acuaporina 4 ayuda a mover el líquido cefalorraquídeo a través del cerebro para eliminar desechos. La alta presencia de esta proteína en las áreas afectadas sugiere que el cerebro podría estar intentando compensar una insuficiencia en el sistema glinfático, pero sin éxito completo. Este hallazgo refuerza la hipótesis de que las crisis epilép, especialmente las nocturnas, podrían estar interfiriendo con la capacidad del cerebro para «limpiarse» adecuadamente.
Pérdida de neuronas: Un signo de posible neurodegeneración
El análisis también mostró una pérdida de neuronas en regiones críticas del cerebro:
- Cerebelo (células de Purkinje): Estas células son esenciales para la coordinación motora. Su pérdida significativa en algunas áreas del cerebelo podría explicar la ataxia y los problemas de movimiento, como el parkinsonismo, que la paciente desarrolló con el tiempo.
- Sustancia nigra: Esta región, importante para el control motor y la producción de dopamina, mostró una leve pérdida de neuronas, lo que podría estar relacionado con los síntomas parkinsonianos observados, como rigidez y dificultad para caminar.
- Neocórtex: Aunque no hubo una pérdida masiva de neuronas, se observó una disminución en ciertas áreas, junto con una reacción de las células gliales (astrocitos), lo que indica un daño neuronal progresivo.
Curiosamente, a pesar de estos signos de degeneración, no se encontraron depósitos de proteínas mal plegadas típicas de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (amiloide-β) o la demencia por cuerpos de Lewy (α-sinucleína). Esto sugiere que los cambios observados no son idénticos a los de estas enfermedades, sino que podrían ser específicos del síndrome de Dravet o de un proceso de envejecimiento cerebral acelerado impulsado por las crisis epilépticas y el estrés metabólico.
¿Qué significa todo esto?
Estos hallazgos son un paso crucial para entender cómo el síndrome de Dravet afecta el cerebro a largo plazo. La acumulación de desechos, los problemas en el reciclaje celular y la pérdida neuronal apuntan a una insuficiencia glinfática crónica y una posible neurodegeneración que no encaja con los patrones de otras enfermedades conocidas. Las crisis epilépticas, especialmente durante el sueño, podrían estar contribuyendo a estos cambios al interrumpir los procesos normales de limpieza y reparación del cerebro. Además, la ausencia de proteínas mal plegadas típicas sugiere que el síndrome de Dravet podría tener un perfil neuropatológico único, que merece más investigación.
Sin duda alguna, este tipo de estudios y estos descubrimientos son clave para entender la evolución del síndrome de Dravet en la adultez, al abordar no solo las fases iniciales del síndrome, sino también el envejecimiento cerebral y la neurodegeneración. En la Fundación Síndrome de Dravet, seguimos impulsando la investigación para mejorar la calidad de vida de las familias. Si quieres saber más sobre este estudio o cómo apoyar nuestra labor, no dudes en contactarnos.
